Хлорпромазин (лат. Chlorpromazinum, торговое наименование: «Аминазин», 2-хлор-10-[3-(диметиламинопропил)]фенотиазина гидрохлорид C17H19ClN2S·HCl) — первый синтезированный антипсихотик (устар. нейролептик). Белый или белый со слабым кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Слегка гигроскопичен, очень легко растворим в воде. Растворы имеют кислую реакцию; рН 2,5 % раствора 3,5—5,5, порошок и водные растворы темнеют под влиянием света.
История
Изобретён как производное от фенотиазина (применялся как противопаразитарное средство). Применялся для усиления действия наркоза в хирургии.
Психиатр Фрэнк Айд в декабре 1952 года первым в США начал широко применять хлорпромазин в качестве успокаивающего, исследуя его действие и побочные эффекты. Получил первое разрешение от FDA на использование хлорпромазина при шизофрении.
Хлорпромазин является прорывом в мировой психиатрии и исторически первым антипсихотиком. До настоящего дня остаётся одним из основных представителей этого класса препаратов. Несмотря на появление многочисленных новых нейролептических препаратов, он продолжает широко применяться в российской медицинской практике.
Также он послужил основой для синтеза других фенотиазинов-трифлуоперазин, промазин, флуфеназин, и другие а также нефенотиазиновых нейролептиков (галоперидол, флупентиксол) и антипсихотиков (рисперидон, оланзапин, кветиапин) и антидепрессантов (флуциазин, трициклические антидепрессанты), противопаркинсонических препаратов (динезин).
В странах ЕС (Норвегия, Швеция, Дания и т. д.) его применение прекращено с середины девяностых годов XX века из-за высокой нейротоксичности и огромного числа побочных эффектов.
Фармакологическое действие
Антипсихотическое средство (нейролептик), производное фенотиазина с алифатической боковой цепью. Обладает выраженным антипсихотическим, седативным, противорвотным, вазодилатирующим (альфа-адреноблокирующим), умеренным м-холиноблокирующим, а также слабым гипотермическим действием, успокаивает икоту; обладает местнораздражающим действием.
Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций). Купирует различные виды психомоторного возбуждения, уменьшает психотический страх, агрессивность. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга.
Одной из главных особенностей хлорпромазина (в сравнении с др. фенотиазинами) является наличие выраженного седативного эффекта, проявляющегося угнетением условно-рефлекторной деятельности (в первую очередь двигательно-оборонительных рефлексов), уменьшением спонтанной двигательной активности, расслаблением скелетной мускулатуры, снижением чувствительности к эндогенным и экзогенным стимулам при сохраненном сознании. При назначении в больших дозах возникает сон.
Противорвотное действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра и блокадой окончаний n.vagus в ЖКТ. Обладает выраженным альфа-адреноблокирующим действием при относительно слабом влиянии на м-холинорецепторы. Уменьшает или даже полностью устраняет повышение АД и др. эффекты, вызываемые эпинефрином (гипергликемический эффект эпинефрина не устраняется). Снижает АД, повышает ЧСС.
Гипотермическое действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Блокада дофаминовых рецепторов увеличивает выделение гипофизом пролактина. Блокада дофаминовых рецепторов экстрапирамидной системы обусловливает возможность развития паркинсонизма и поздней дискинезии. Уменьшает проницаемость капилляров, оказывает слабое антигистаминное действие. Оказывает выраженное каталептогенное действие.
Седативный эффект наступает через 15 мин после в/м введения, через 2 ч после перорального приема, еще позднее — после ректального введения. Через 1 нед может возникнуть толерантность к седативному и гипотензивному эффектам. Антипсихотический эффект развивается на 4-7 день после перорального приема, когда достигается стабильная концентрация препарата в плазме. Максимальный терапевтический эффект продолжается от 6 нед до 6 мес.
Показания к применению
В психиатрической практике хлорпромазин применяют при различных состояниях психомоторного возбуждения у больных шизофренией (галлюцинаторно-бредовый, гебефренический, кататонический синдромы), при хронических параноидных и галлюцинаторно-параноидных состояниях, маниакальном возбуждении у больных биполярным аффективным расстройством, при психотических расстройствах у больных эпилепсией, при ажитированной депрессии у больных пресенильным, биполярным аффективным расстройством, а также при других психических заболеваниях и неврозах, сопровождающихся возбуждением, страхом, бессонницей, напряжением, при острых алкогольных психозах.
Хлорпромазин можно применять как самостоятельно, так и в сочетании с другими психотропными препаратами (антидепрессантами).
В неврологической практике хлорпромазин назначают также при заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (после мозгового инсульта и др.). Иногда применяют для купирования эпилептического статуса (при неэффективности других методов лечения). Вводят его для этой цели внутривенно или внутримышечно. Следует учитывать, что у больных эпилепсией хлорпромазин может вызвать учащение припадков, однако обычно при назначении одновременно с противосудорожными препаратами он усиливает действие последних.
Эффективно использование хлорпромазина в сочетании с анальгетиками при упорных болях, в том числе при , и со снотворными и транквилизаторами при упорной бессоннице.
Как противорвотное средство иногда применяют хлорпромазин при рвоте беременных, болезни Меньера, в онкологической практике — при лечении хлорэтиламинами и другими химиотерапевтическими препаратами, при лучевой терапии. В клинике кожных болезней хлорпромазин может быть использован при зудящих дерматозах и других заболеваниях.
В анестезиологической практике хлорпромазином ранее широко пользовались для премедикации и потенцированного наркоза. Усиление хлорпромазином действия наркотиков и анальгетиков позволяет значительно уменьшить их дозу; он усиливает также действие мышечных релаксантов. При искусственной гипотермии хлорпромазин способствует понижению температуры тела. Обычно аминазин применяют для этой цели в сочетании с другими нейротропными препаратами (так называемые литические смеси).
Литические смеси содержат наряду с хлорпромазином противогистаминные препараты (дипразин, димедрол и др), анальгетики (промедол или др.), например: хлорпромазина 2,5 % раствора 1—2 мл, дипразина 2,5 % раствора 2 мл, промедола 2 % раствора 1 мл или хлорпромазина 2,5 % раствора 1—2 мл, димедрола 2 % раствора 2 мл, промедола 2 % раствора 2 мл. Смеси эти вводят внутримышечно или внутривенно.
В последнее время в анестезиологической практике чаще пользуются смесями, содержащими дроперидол в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными средствами. Однако литические смеси, содержащие хлорпромазин, полностью своего значения не потеряли.
После инъекции хлорпромазина больные должны находиться в положении лежа (1,5—2 ч). Подниматься следует медленно, без резких движений.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (декомпенсированная ХСН, артериальная гипотензия), выраженное угнетение функции ЦНС и коматозные состояния любой этиологии; ЧМТ, прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в период обострения (при приеме внутрь), беременность, период лактации, детский возраст (до 6 мес).C осторожностью.
Алкоголизм (повышена вероятность развития гепатотоксических реакций), патологические изменения крови (нарушение кроветворения), рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитостатическими ЛС), закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, печеночная и/или почечная недостаточность; заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений; болезнь Паркинсона; эпилепсия; микседема; хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей); синдром Рейе в анамнезе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков); кахексия, рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой др. ЛС).
Пожилой возраст.
Побочные действия
В начале лечения могут наблюдаться сонливость, головокружение, сухость во рту, снижение аппетита, запоры, парез аккомодации, умеренно выраженная ортостатическая гипотензия, тахикардия, расстройства сна, задержка мочи, снижение потенции, фригидность, аллергические реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица и конечностей); реже — резкое снижение АД.
При длительном применении в высоких дозах (0,5—1,5 г/сут) — экстрапирамидные расстройства (дискинезии — пароксизмально возникающие судороги мышц шеи, языка, дна ротовой полости, акинето-ригидные явления, акатизия, гиперкинезы, тремор и вегетативные нарушения), явления психической индифферентности, запоздалой реакции на внешние раздражения, нейролептическая депрессия и др. изменения психики, холестатическая желтуха, нарушения сердечного ритма, угнетение костномозгового кроветворения (лимфо- и лейкопения, анемия, агранулоцитоз), гиперкоагуляция, аменорея, галакторея, гиперпролактинемия, гинекомастия, тошнота, рвота, диарея, олигурия, пигментация кожи, помутнение хрусталика и роговицы; в единичных случаях — судороги (в качестве корректоров применяют противопаркинсонические ЛС — тропацин, тригексифенидил и др.; дискинезии купируются п/к введением 2 мл 20% раствора кофеин-бензоата натрия и 1 мл 0,1% раствора атропина), злокачественный нейролептический синдром.
Местные реакции: при в/м введении могут возникнуть инфильтраты, при в/в введении — флебит, при попадании на кожу и слизистые оболочки — раздражение тканей.Передозировка. Симптомы: арефлексия или гиперрефлексия, нечеткость зрительного восприятия, кардиотоксическое действие (аритмия, развитие СН, снижение АД, шок, тахикардия, изменение зубца QRS, фибрилляция желудочков, остановка сердца), нейротоксическое действие, включая ажитацию, спутанность сознания, судороги, дезориентацию, сонливость, ступор или кому; мидриаз, сухость во рту, гиперпирексия или гипотермия, ригидность мышц, рвота, отек легких или угнетение дыхания.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (избегать индукции рвоты, поскольку нарушение сознания и дистонические реакции со стороны мышц шеи и головы, обусловленные передозировкой, могут привести к аспирации рвотных масс). При аритмии — в/в фенитоин 9—11 мг/кг, при СН — сердечные гликозиды, при выраженном снижении АД — в/в введение жидкости или вазопрессорных ЛС, таких как норэпинефрин, фенилэфрин (избегать назначения альфа- и бета-адреномиметиков, таких как эпинефрин, поскольку возможно парадоксальное снижение АД за счет блокады альфа-адренорецепторов хлорпромазином), при судорогах — диазепам (избегать назначения барбитуратов вследствие возможной последующей депрессии ЦНС и угнетения дыхания), при паркинсонизме — дифенилтропин, дифенгидрамин. Контроль функций ССС в течение не менее 5 сут, функции ЦНС, дыхания, измерение температуры тела, консультация психиатра. Диализ малоэффективен.
Способ применения и дозы
Внутрь, внутримышечно, внутривенно. Внутрь, в психиатрической практике начальная суточная доза — 25-100 мг, разделенная на 1—4 приема. Затем дозу постепенно повышают (с учетом переносимости) на 25—50 мг каждые 3—4 дня, до достижения желаемого терапевтического эффекта. В случае малой эффективности средних доз хлорпромазина дозу увеличивают до 700—1000 мг/сут, в некоторых, крайне резистентных, случаях без соматических противопоказаний дозу можно повысить до 1200—1500 мг/сут, разделенную на 4 приема (последняя — перед сном).
Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая — 0,3 г, суточная 1,5 г. Детям от 6 мес до 12 лет в психиатрической практике, а также при тошноте и рвоте — 0,55 мг/кг или по 15 мг/кв.м каждые 4—6 ч, при необходимости и с учетом переносимости дозу корректируют. Состояние тревоги перед хирургической операцией — в той же дозе за 2—3 ч. до операции.
При применении в педиатрической практике необходимо использовать лекарственные формы для детей. Ослабленным и пожилым больным, в зависимости от возраста, назначают до 0,3 г/сут. Внутримышечно или внутривенно в виде 2,5% раствора. При внутримышечном введении разбавляют 2—5 мл 0,25—0,5% раствора прокаина или 0,9% раствора NaCl. Раствор вводят глубоко в мышцу. При в/в введении необходимое количество раствора разбавляют 20 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора NaCl. Вводят медленно, в течение 5 мин, под контролем АД.
Психотические расстройства (тяжелые): внутримышечно 25—50 мг, при необходимости дозу повторяют через 1 ч., а затем при необходимости и с учетом переносимости — каждые 3—12 ч. в течение нескольких дней. Тошнота и рвота: внутривеннов, 25 мг однократно, при необходимости и с учетом переносимости дозу увеличивают на 25—50 мг каждые 3—4 ч. до прекращения рвоты. Тошнота и рвота во время хирургической операции: в/м, 12,5 мг однократно, при необходимости и с учетом переносимости дозу повторяют через 30 мин.; в/в, 25 мг (разведенные до концентрации примерно 1 мг/мл 0.9% раствором NaCl), со скоростью не более 2 мг/мин. Состояние тревоги перед хирургическим вмешательством: в/м 12,5-25 мг за 1-2 ч. до операции.
Икота: в/м, 25—50 мг 3—4 раза в сутки; в/в инфузионно, 25—50 мг (разведенные в 0,5—1 л 0,9% раствора NaCl), со скоростью 1 мг/мин. Порфирия: в/м, 25 мг каждые 6—8 ч. до тех пор пока больной сможет принимать препарат внутрь. Столбняк: в/м, 25—50 мг 3—4 раза в сутки, при необходимости и с учетом переносимости дозу постепенно повышают; в/в, 25—50 мг (разведенные до концентрации примерно 1 мг/мл 0,9% раствором NaCl), со скоростью 1 мг/мин. Пожилым, а также истощенным или ослабленным больным требуется меньшая начальная доза, при необходимости и с учетом переносимости ее постепенно увеличивают.
Для купирования психомоторного возбуждения при нарушении мозгового кровообращения, приступов икоты и непрерывной рвоты назначают в составе так называемых "литических" смесей, содержащих 1—2 мл 2,5% раствора хлорпромазина, 2 мл 2,5% раствора прометазина или 2 мл 2% раствора дифенгидрамина, 1 мл 2% раствора тримеперидина. Смесь вводят в/в или в/м 1—2 раза в сутки. Максимальные дозы при парентеральном введении — 1 г/сут. Детям от 6 мес. до 12 лет: при психотических расстройствах — в/м, 0,55 мг/кг или 15 мг/кв.м каждые 6—8 ч.; при тошноте рвоте во время операции — в/м, 0,275 мг/кг, при необходимости и с учетом переносимости дозу повторяют через 30 мин.; в/в, 0,275 мг/кг (разведенные до концентрации, примерно, 1 мг/мл 0,9% раствором NaCl), со скоростью 1 мг/2 мин.
Состояние тревоги перед хирургической операцией — в/м, 0,55 мг/кг за 1—2 ч до операции; столбняк — в/м, 0,55 мг/кг каждые 6—8 ч; в/в, 0,55 мг/кг (разведенные до концентрации примерно 1 мг/мл 0,9% раствором NaCl), со скоростью 1 мг/2 мин.
Особые указания
Во время лечения необходимо следить за артериальным давленем (АД), пульсом, регулярно контролировать функции печени, почек и крови. Во избежание резкого снижения АД после в/м или в/в введения процедуру проводят в положении больного "лежа"; после применения препарата больные должны оставаться в положении "лежа" не менее 1,5—2 ч (резкий переход в вертикальное положение может вызвать ортостатический коллапс).
Больные не должны подвергаться УФ-облучению, поскольку препарат может вызывать фотосенсибилизацию. В период лечения следует не допускать применения этанола. Необходимо исключать возможность попадания препарата на кожу и слизистые оболочки. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ослабляет сосудосуживающий эффект эфедрина. Хлорпромазин может маскировать некоторые проявления ототоксичности (шум в ушах, головокружение) ототоксичных лекарственных средств (ЛС), особенно антибиотиков. Снижает противопаркинсоническое действие леводопы (из-за вызываемой блокады дофаминовых рецепторов), а также эффекты амфетаминов, клонидина и гуанетидина.
Усиливает антихолинергические эффекты др. ЛС, при этом собственное антипсихотическое действие может уменьшаться. При одновременном применении хлорпромазина с родственным по химической структуре прохлорперазином может наступить передозировка и длительная потеря сознания. Совместим с др. антипсихотическими ЛС, анксиолитиками и антидепрессантами. Нежелательно продолжительное сочетание с анальгетиками и антипиретиками (возможно развитие гипертермии).
При одновременном применении с др. ЛС, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (средства для общей анестезии, противосудорожные ЛС, наркотические анальгетики, этанол и содержащие его ЛС, барбитураты и др. снотворные, анксиолитические ЛС (транквилизаторы) и др.), возможно усиление и удлинение депримирующего эффекта, а также угнетения дыхания.
Назначение совместно с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО увеличивает риск развития злокачественного нейролептического синдрома; с ЛС для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза; с др. ЛС, вызывающими экстрапирамидные реакции, увеличивает частоту и тяжесть экстрапирамидных нарушений; с гипотензивными ЛС усиливает выраженность снижения АД в ортостазе.
Антациды, противопаркинсонические, препараты Li+ могут нарушать всасывание хлорпромазина. Др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. На фоне лечения хлорпромазином следует избегать введения эпинефрина (из-за возможности извращения эффекта эпинефрина и дальнейшего снижения АД). ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.
Источники информации: